Kristin Herrmann

Sanofi-Aventis-Preis (Kurzvortrag) 2013 für Kristin Herrmann

Methyleugenol-induzierte DNA-Adduktbildung in vitro, in Mäusen mit unterschiedlichem Sulfotransferase-Status und im Menschen.

Methyleugenol ist ein sekundärer Pflanzeninhaltsstoff, welcher in vielen Kräutern und Gewürzen vorkommt (bspw. Piment und Basilikum). Er wird außerdem mit ätherischen Ölen oder als Reinstoff zu Lebensmitteln zugesetzt. Die tägliche Aufnahmemenge von Methyleugenol mit Lebensmitteln wird auf 0,2 mg/kg KG geschätzt (EU, Scientific Committee on Food, 2001). In Studien mit Ratten und Mäusen erzeugte Methyleugenol Lebertumoren (NTP, Technical Report Series, 2000). Dies kontrastiert zum Befund, dass Standard-Genotoxizitätstests mit Methyleugenol negativ ausfielen (NTP, Technical Report Series, 2000).

Wir stellten die Hypothese auf, dass diese Diskrepanz auf die terminale Bioaktivierung von Methyleugenol durch Sulfotransferasen (SULT) zurückzuführen ist. Diese Enzyme werden in konventionellen Genotoxizitäts-Assays nicht berücksichtigt, generieren allerdings reaktive Sulfatester, welche zu DNA-Addukten führen können. Wir testeten hydroxylierte Metaboliten von Methyleugenol hinsichtlich Mutagenität in Bakterien, welche unterschiedliche SULT-Formen exprimieren. Hierbei konnten wir zeigen, dass die murine Sult1a1 und die humane SULT1A1 unter allen untersuchten murinen und humanen SULT-Formen die hydroxylierten Metaboliten des Methyleugenols am effizientesten aktivieren (Herrmann, Mutagenesis, 2012). Mittels massenspektrometrischer Analyse konnten wir ebenfalls in diesen Zielzellen Methyleugenol-DNA-Addukte nachweisen (Herrmann, Mutagenesis, 2012). Um die SULT-abhängige Adduktbildung in vivo zu verifizieren, wurde 50 mg/kg KG Methyleugenol an Mäuse mit unterschiedlichem SULT-Status oral appliziert. Dabei lag das Adduktniveau in der Leber von Wildtyp-Mäusen ohne mauseigene Sult1a1 nahe der Nachweisgrenze. Im Gegensatz dazu konnten wir beträchtliche Adduktlevel in Mäuselebern nachweisen, welche entweder die murine Sult1a1 oder humane SULT1A1 exprimieren.

Um die Dosis-Wirkungsbeziehung der Adduktbildung zu untersuchen, wurden Mäuse mit humaner SULT1A1, aber ohne mauseigene Sult1a1 verwendet. Der Dosis-Wirkungsverlauf in den Mäuselebern war annähernd linear. Es konnten in diesem Mausmodell selbst Addukte bei einer einmaligen Dosis Methyleugenol detektiert werden, welche 4-fach unter der geschätzten täglichen Aufnahmemenge mit der Nahrung liegen. Dies veranlasste uns zu prüfen, ob Methyleugenol-DNA-Addukte auch in humanen Lebern gebildet werden. Wir konnten in 29 von 30 analysierten Leberbiopsieproben eindeutig Methyleugenol-DNA-Addukte nachweisen (Herrmann, Carcinogenesis, 2013). Dabei ist es erstmalig gelungen, die Adduktbildung eines Fremdstoffes in humanen Leberproben mittels Tandem-Massenspektrometrie, einem besonders zuverlässigen Verfahren, zu zeigen.

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