Michael Schwarz

GT-Toxicology Preis 2013 für Michael Schwarz

Etwa 20-30% der hepatozellulären Karzinome und bis zu 90% der Hepatoblastome des Menschen weisen aktivierende Mutationen im CTNNB1-Gen auf, welches für das Onkoprotein β-Catenin kodiert. β-Catenin spielt eine wichtige Rolle an der äußeren Zellmembran als Partnerprotein von E-Cadherin, ist aber auch als Signalprotein im Wnt-Signalweg aktiv. Mutation von CTNNB1 (bzw. Ctnnb1, der orthologen Form der Maus) führt zur Stabilisierung des Proteins und damit zur konstitutiven Aktivierung des Wnt-Signalwegs. Interessanterweise wird im nitiations/Promotionsexperiment in der Maus, bei dem das Antiepileptikum Phenobarbital als Modell-Tumorpromotor eingesetzt wird, für Ctnnb1-mutierte hepatozelluläre Tumoren selektiert, so dass dieses Modell für die Untersuchung von Tumorgenotyp/Phänotyp-Beziehungen gut geeignet ist. Zahlreiche Zielgene des Wnt-Signalweges sind bekannt, die als Marker zur Identifizierung der Tumoren mit Ctnnb1-Mutation dienen können. Zu diesen zählt u.a. die Glutaminsynthetase (Abb.1A), welche die Synthese von Glutamin aus Glutamat und Ammoniak katalysiert. Der Syntheseweg in Richtung Glutamin wird in den Ctnnb1-mutierten Hepatozyten noch dadurch verstärkt, dass die Schlüsselenzyme des Harnstoffzyklus, über den Ammoniak entgiftet und so der Glutaminsynthese entzogen würden, abgeschaltet wird. Darüber hinaus wird die Glutaminase, die der Reaktion entgegengerichtet ist, herunter gefahren. Glutamin wird für zahlreiche Biosynthesewege in der Zelle benötigt, darunter z.B. auch für die Herstellung der Pyrimidin DNA-Bausteine. Erhöhte Glutamin-Spiegel, wie sie in Ctnnb1-mutierten Lebertumoren vermutlich vorliegen, sollten den mutierten Tumorzellen einen Proliferationsvorteil verschaffen. Potentiell könnten deshalb Inhibitoren der Glutaminsynthetase für therapeutische Ansätze bei CTNNB1-mutierten HCCs und insbesondere bei Hepatoblastomen interessant sein.

Unter der Kontrolle des Wnt-Signalwegs stehen auch eine Reihe von Genen, die für Enzyme der Phase I und II des Fremdstoffmetabolismus kodieren. Hierzu gehören mehrere Cytochrom P-450-Isoformen und Glutathion-S-Transferasen. Unter anderem ist die Expression von Cyp2e1 in Mäusen mit konditionalem knockout von Ctnnb1 in der Leber abgeschaltet, in isolierten Hepatozyten in Kultur durch Wnt induzierbar und in Ctnnb1-mutierten Lebertumoren der Maus stark exprimiert. Ein Beispiel für einen Cyp2e1-überexprimierenden Ctnnb1-mutierten Mauslebertumor ist in Abb.1B gezeigt. Im experimentellen System ist es nun möglich, Tumoren mit erhöht exprimiertem Cyp2e1 gezielt durch Acetaminophen (AAP, Paracetamol) zu vergiften1. AAP wird in Hepatozyten über Cyp2e1 metabolisiert, wobei u.a. NAPQI, ein toxischer Metabolit entsteht, der allerdings bei niedrigen AAP-Dosen effektiv durch Glutathionkonjugation entgiftet wird. In hohen Dosierungen wird AAP dagegen bekanntermaßen rasch hepatotoxisch. Durch einmalige Gabe einer hohen Dosis von AAP war es nun möglich, Ctnnb1-mutierte, Cyp2e1 überexprimierende Lebertumoren in der Maus nahezu vollständig auszulöschen (s. Beispiel in Abb.1C,D), wobei die Dosis so gewählt wurde, dass es hierbei zu keiner nennenswerten Schädigung der normalen, ebenfalls Cyp2e1-exprimierenden perivenösen Hepatozyten kam. Eine AAP-Tumortherapie beim Menschen erscheint wegen der erwartet hohen unerwünschten Nebenwirkungen kaum möglich, könnte jedoch eine Therapieoption bei Patienten mit einem rekurrierenden therapieresistenten CTNNB1-mutierten und deshalb potentiell CYP2E1-positiven Hepatoblastom sein2.

[1] Singh, Y., Braeuning, A., Schmid, A., Pichler, B.J., Schwarz, M. (2013) Selective poisoning of Ctnnb1-mutated hepatoma cells in mouse liver tumors by a single application of acetaminophen. Arch. Toxicol., March 12 [Epub ahead of print].

[2] Schmidt, A., Braeuning, A., Ruck, P., Seitz, G., Armeanu-Ebinger, S., Fuchs, J., Warmann, S.W., and Schwarz, M. (2011). Differential expression of glutamine synthetase and cytochrome P450 isoforms in human hepatoblastoma. Toxicology 281, 7-14.

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