Elif Unterberger

Sanofi-Aventis-Preis (Kurzvortrag) 2012 für Elif Unterberger

Identifizierung von Biomarkern für nicht-genotoxische Kanzerogene auf genetischer, epigenetischer und transkriptioneller Ebene.

Das klassische Mehrstufenmodell der Kanzerogenese beschreibt die Entstehung von Tumoren als einen mehrstufigen Prozess, der durch initiierende Mutationen ausgelöst und im Folgenden durch sogenannte Tumorpromotoren begünstigt wird. Als Initiatoren können gentoxische Substanzen wirksam sein, da sie direkt mit der DNA wechselwirken und potentiell persistierende Mutationen auslösen können. Nicht-gentoxische Kanzerogene wie das Barbiturat Phenobarbital sind Agenzien, welche keine unmittelbaren DNA-Schäden verursachen, sondern die Entstehung von Tumoren über epigenetische Mechanismen begünstigen können. Dazu gehören unter anderem Veränderungen des Histonmodifikations- oder DNA-Methylierungsmusters. Die genauen molekularen Mechanismen von nicht-gentoxischen Kanzerogenen und ihr Zusammenwirken mit gentoxischen Substanzen während der Krebsentstehung sind nach wie vor weitestgehend unaufgeklärt. Dies stellt unter anderem bei der Entwicklung neuer pharmazeutischer Wirkstoffe ein Problem dar, da keine verlässlichen Kurzzeittestsysteme für nicht-gentoxische Kanzerogene existieren.

Um spezifische Biomarker für nicht-gentoxische Substanzen zu identifizieren, wurde ein umfassendes molekulares Profil von Lebertumoren der Maus, die durch Phenobarbital promoviert wurden, erstellt. Der Großteil der auf diese Weise herbeigeführten Tumore trägt aktivierende Punktmutationen im β-Catenin-Gen. Das Gewebematerial wurde mittels unterschiedlicher Microarray-Techniken auf Veränderungen der miRNA- und mRNA-Expression, DNA-Methylierung sowie des (Phospho-)Proteoms untersucht und die Daten anschließend bioinformatisch ausgewertet. Durch integrative Datenanalyse mit dem eigens zu diesem Zweck entwickelten Programm InCroMAP auf genetischer, epigenetischer und transkriptioneller Ebene konnte unter anderen festgestellt werden, dass in Ctnnb1-mutierten Tumoren charakteristische Veränderungen des Aminosäure- und Glucosestoffwechsels stattfinden. Des Weiteren ist in diesen Tumoren die Expression einiger nicht-codierender RNAs, deren Gene in einem Cluster organisiert sind, hochreguliert. Gewebefärbungen mittels In-situ-Hybridisierung bestätigten die spezifische Überexpression einer dieser RNAs in Ctnnb1-mutierten Tumoren und damit deren Relevanz als Biomarker für das nicht-gentoxische Kanzerogen Phenobarbital.

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