Carsten Schwan

Sanofi-Aventis-Preis (Poster) 2012 für Carsten Schwan

Der gram‐positive sporenbildende Keim Clostridium difficile ist weltweit zunehmend bei Infektionen, die innerhalb von Kliniken erworben werden, ein klinisch, sozial und ökonomisch bedeutsames Problem. Der Keim löst die sog. Antibiotika‐assoziierte Diarrhö in der Folge einer Antibiotikatherapie aus und ist für das Auftreten der oftmals tödlichen pseudomembranösen Kolitis verantwortlich. Verursacht werden diese Krankheitsbilder durch zwei Toxine (Toxin A und B) von C. difficile, die als Glucosyltransferasen wirken und Schalterproteine (Rho‐Proteine) in Darmzellen durch Glucosylierung blockieren. In jüngster Zeit wurde über das Auftreten „hypervirulenter“ Stämme von C. difficile berichtet, die durch eine vermehrte Toxinproduktion, eine Antibiotikaresistenz gegenüber Fluorochinolonen sowie durch die Produktion eines dritten Toxins charakterisiert sind. Bei diesem dritten Toxin handelt es sich um die C. difficile Transferase CDT. CDT ist ein Toxin, das das Zytoskelettprotein Actin ADP‐ ribosyliert, seine Polymerisation hemmt und dadurch das Actin‐Zytoskelett von Zellen depolymerisiert.

Wir haben gezeigt, dass die Depolymerisierung des Actin‐Zytoskeletts durch das Toxin zu der Bildung von langen Fortsätzen auf der Oberfläche von Zielzellen führt. Die Fortsätze bestehen im Wesentlichen aus Mikrotubuli. Offenbar wird die Kontrolle der Polymerisation von Mikrotubuli, die zu der Bildung von Zell‐Protrusionen führt, durch eine Toxin‐induzierte Depolymerisation des Aktinzytoskeletts aufgehoben. Die feinen Zellprotrusionen, die nur 50 bis 500 nm dick, aber über 100 μm lang sein können, bilden auf der Zelloberfläche ein dichtes Netzwerk von Zellausläufern, die die C. difficile Bakterien umgeben, ihre Adhäsion verstärken und die Kolonisation der Pathogene fördern. Wir haben die strukturellen Voraussetzungen der CDT‐induzierten Fortsatzbildung untersucht.

Es zeigte sich, dass der Cholesterolgehalt der Membranen die Fortsatzbildung reguliert. Eine Depletion von Cholesterol führte zu einer Hemmung der CDT‐induzierten‐Fortsatzbildung, wobei die Zahl und weniger die Länge der Protrusionen beeinflusst wurde. Repletion von Cholesterol bewirkte eine rasche überschießende CDT‐induzierte Fortsatzbildung. Weiterhin wurde gefunden, dass Sphingolipide, die ebenfalls Grundbestandteile der „Liquid ordered Phase“ von Membranen sind, für die CDT‐induzierte Fortsatzbildung essentiell sind. Somit die sog. Lipid Rafts entscheidend an der Fortsatzbildung beteiligt sind. Erste elektronen‐tomografische (Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Stahlberg (Basel)) sowie fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass die CDT‐induzierten Protrusionen neben Mikrotubuli Bestandteile des Endoplasmatischen Retikulums enthalten. Darüber hinaus erfolgt in ihnen reger Vesikeltransport. Insgesamt unterstützen die Befunde ein neues Modell der Regulation von Signaltransduktion und Vesikeltransport bei der Wirt‐Pathogen‐Interaktion bei dem Toxin‐induzierte mikrotubuläre Zellprotrusionen eine bedeutende Rolle spielen.

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Mitteilung zur Veröffetnlichung Vartak, N. et al.: Intravital dynamic and correlative imaging reveals diffusion-dominated canalicular and flow-augmented ductular bile flux. Hepatology 2020. doi: 10.1002/hep.31422.

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