Albert Braeuning

Young Scientist Toxicology Merck Award 2012 für Albert Braeuning

Die Regulation des Fremdstoffmetabolismus durch β-Catenin.

Die Expression der meisten quantitativ wichtigen Enzyme des hepatischen Fremdstoffmetabolismus werden nicht in allen Hepatozyten gleichermaßen, sondern bevorzugt in den sogenannten perivenösen Hepatozyten, die im Bereich der Zentralvene jedes Leberläppchens lokalisiert sind, exprimiert. Auch die Induktion fremdstoffmetabolisierender Enzyme durch Xenobiotika findet zumeist bevorzugt in dieser Zellpopulation statt. Während die Regulation der Expression fremdstoffmetabolisierender Enzyme durch ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren wie beispielsweise AhR oder CAR und deren exogene Aktivatoren gut untersucht ist, war zur Regulation der basalen Expression dieser Enzyme in perivenösen Hepatozyten, also in Abwesenheit eines induzierenden Fremdstoffs, lange Zeit vergleichsweise wenig bekannt.

Am Mausmodell konnte nun gezeigt werden, daß der β-Catenin-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Regulation des Fremdstoffmetabolismus in der Leber spielt: In Mäusen mit konditionalem, hepatozytenspezifischen Knockout vonβ-Catenin ist die Expression von zahlreichen Enzymen des Fremdstoffmetabolismus verringert. Darüberhinaus ist die Induzierbarkeit dieser Enzyme durch Fremdstoffe, die über AhR, CAR oder Nrf2 wirken, verringert und die Zonalität der Genexpression innerhalb des Leberläppchens ist aufgehoben. Umgekehrt ist eine Aktivierung des β-Catenin-Signalwegs ausreichend, um in periportalen Hepatozyten, welche physiologischerweise geringere Mengen der meisten Enzyme des Fremdstoffmetabolismus besitzen, das charakteristische Expressionsmuster perivenöser Hepatozyten zu induzieren. Neben der enzyminduzierenden wird auch die proliferative Wirkung von CAR-Agonisten in vivo von β-Catenin beeinflußt, und zwar in einer geschlechtsabhängigen Weise: Während der Knockout von β-Catenin in männlichen Mäusen zu einer verringerten proliferativen Antwort auf CAR-Agonisten führt, ist in Weibchen genau der gegenteilige Effekt zu sehen.

Mechanistische Untersuchungen haben gezeigt, daß β-Catenin auf vielfältige Weise direkt und indirekt an der Regulation des Fremdstoffmetabolismus beteiligt ist: In vitro konnte eine direkte Aktivierung des menschlichen CYP1A1-Promotors durch β-Catenin demonstriert werden. Zu den Zielgenen des β-Catenin-Signalwegs gehören aber auch verschiedene nukleäre Rezeptoren, die an der Regulation des Fremdstoffmetabolismus beteiligt sind. Darüberhinaus steigert aktiviertes β-Catenin synergistisch die Fähigkeit des AhR, seine Zielgene zu induzieren. An der Regulation der GSTm3 sind β-Catenin und RXRα gemeinsam beteiligt. Außerdem ist eine β-Catenin-abhängige Induktion der Expression von Enzymen der Hämsynthese, wichtig für die Bereitstellung des Cofaktors Häm für Enzyme der Cytochrom P450-Familie, zu beobachten.

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