Anna Eckers und Lars Oliver Klotz

Sanofi-Aventis-Preis (Kurzvortrag) 2008 für Anna Eckers und Lars Oliver Klotz

Insulinmimetische Aktivierung zellulärer Signalprozesse durch Schwermetallstress.

Zu den Mechanismen der zytotoxischen Wirkung von Übergangsmetallionen gehören die Hemmung von Enzymen durch Metallionenbindung, die Verdrängung essentieller Metallionen aus für die Funktion von Proteinen wichtigen Positionen, sowie im Falle redoxaktiver Metallionen (Fe, Cu) die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, die zur oxidativen Zerstörung zellulärer Bestandteile beitragen können.

Die von Lars-Oliver Klotz (Ko-Autoren: Anna Eckers, Philippe-Walter, Andreas Barthel und Andreas Kampkötter) auf der diesjährigen Frühjahrstagung der DGPT vorgestellte Arbeit zeigt auf, dass bereits subzytotoxische Metallionenkonzentrationen Zellen zum Problem werden können, indem sie - in Abwesenheit natürlicher Liganden und Stimulatoren in zelluläre Signalnetzwerke eingreifen. Als eine insbesondere durch Belastung von Zellen mit Kupfer- oder Zinkionen stimulierte Signalkaskade fand sich die klassischerweise durch Insulin erwirkte Phosphoinositid 3‘-Kinase (PI3K)-abhängige Aktivierung der Serin-/Threonin- Kinase Akt. Die durch Metallionen hervorgerufene Aktivierung dieser Kinase wirkt sich wieder analog zur Wirkung von Insulin auf die Signalkaskade auf die subzelluläre Lokalisation und Aktivität von Transkriptionsfaktoren der FoxO-Familie aus: Belastung menschlicher Hepatomzellen mit Kupfer- oder Zinkionen verursacht einen Kernexport des Transkriptionsfaktors FoxO1a, der mit einer Abnahme der transkriptionssteigernden Aktivität von FoxO1a einhergeht, wie in Reportergentests mit Promotorkonstrukten von FoxO-Zielgenen gezeigt werden konnte.

Die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) unter Belastung mit Metallionen konnte als Mechanismus der Initiation der insulinartigen Signaltransduktion ausgeschlossen werden, so dass die Autoren die Stimulation der PI3K-abhängigen Kaskade durch die mit Thiolen interagierenden Kupfer- und Zinkionen auf die Interaktion der Metallionen mit thiolhaltigen Signalproteinen zurückführen, deren Identifikation nunmehr ansteht.

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