Jörg Fahrer

Sanofi-Aventis-Preis (Poster) 2015 für Jörg Fahrer

PARP1-Defizienz schützt gegenüber der Colitis-assoziierten Dickdarmkrebsentstehung

Die Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1 (PARP-1) ist an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt [1] und fördert unter anderem die Basenexzisionsreparatur. Dieser DNA-Reparaturweg ist verantwortlich für die Entfernung von modifizierten DNA-Basen, wie z.B. DNA-Alkylierungsschäden. Diese Läsionen werden durch N-Nitrosoverbindungen (NOC) verursacht, welche kausal mit der Entstehung von Dickdarmkrebs verknüpft sind [2]. Transgene Mäuse mit einem Knockout von PARP-1 weisen eine erhöhte Empfindlichkeit und genomische Instabilität nach Behandlung mit alkylierenden Agenzien auf [3].

Das Ziel der Studie war es, die Rolle der PARP-1 bei der NOC-induzierten, Colitis-getriebenen Dickdarmkrebsentstehung zu untersuchen. Hierzu wurden PARP-1 profiziente (WT) und -defiziente (PARP-1-/-) Mäuse mit einem Zweistufenprotokoll der kolorektalen Karzinogenese behandelt, das auf dem Initiator Azoxymethan (AOM) und dem Promotor Dextran-Natriumsulfat (DSS) basiert. Die Inflammation und die Tumorentstehung im Dickdarm wurden mit Hilfe einer non-invasiven Mini-Endoskopie verfolgt. WT-Mäuse zeigten eine Dosis-abhängige Tumorinduktion, wohingegen in PARP-1-defizienten Tieren eine stark reduzierte Tumorlast beobachtet wurde. Um die Bedeutung von PARP-1 bei den unterschiedlichen Stufen der Dickdarmkrebsentstehung genauer zu beleuchten, wurden zunächst die AOM-induzierte DNA-Schädigung und die nachfolgende Schadensantwort untersucht. PARP-1-/- und WT-Mäuse wiesen einen vergleichbaren Spiegel an O6-Methylguanin DNA-Addukten auf, welche als stark prä-mutagene Läsionen die kolorektale Karzinogenese initiieren, und zeigten eine ähnliche Depletion der O6-Methylguanin-Reparaturaktivität in der Leber und dem Kolon. Weiterhin konnten wir keine Unterschiede bezüglich der Zellproliferation und der AOM-abhängigen Zelltodinduktion zwischen beiden Mausstämmen feststellen. Da PARP-1 ein bekannter Co-Regulator des pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-kB ist, wurde dann die DSS-induzierte Inflammation im Dickdarm durch Mini-Endoskopie erfasst, die in PARP1-/- Tieren deutlich schwächer ausgeprägt war. In Einklang hierzu offenbarte die immunhisto-chemische Färbung von infiltrierten Leukozyten eine abgeschwächte Entzündungsantwort im Dickdarm von PARP-1-/- Tieren.

Zusammengefasst demonstrieren unsere Ergebnisse, dass eine PARP-1 Defizienz vor der Entstehung Colitis-assoziierter Dickdarmtumore schützt, was signifikante Implikationen für deren Ätiologie und Therapie hat.

[1] Thomas C. and Tulin AV (2013) Poly-ADP-ribose polymerase: machinery for nuclear processes. Mol Aspects Med. 34(6):1124-37.

[2] Fahrer J and Kaina B. (2013) O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT) in the Defense against N-Nitroso Compounds and Colorectal Cancer. Carcinogenesis. 34(11):2435-42.

[3] Shall S and de Murcia G (2000) Poly(ADP-ribose) polymerase-1: what have we learned from the deficient mouse model? Mut Res. 460(1):1-15.

Zusammenfassung

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