Dirk Steinritz

Young Scientist Toxicology Merck Award 2015 für Dirk Steinritz

Der chemische Hautkampfstoff Schwefel-Lost (S-Lost) wurde erstmals während des Ersten Weltkrieges in Ypern (Belgien) eingesetzt. Geschätzte 400.000 S-Lost Opfer waren bis zum Ende des Weltkrieges zu verzeichnen (Mortalität 2 - 3 %). Neben der Haut können an allen exponierten Organen Schäden auftreten, so auch an der Lunge. S-Lost induzierte Atemwegsschäden setzen verzögert ein und können alle Abschnitte des Respirationstraktes einschließlich der Alveolen betreffen. Nicht letale Expositionen mit S-Lost bedingen oft schwere chronische pulmonale Gesundheitsstörungen, die auch erst Jahre nach Exposition auftreten können.

S-Lost führt durch Alkylierung zu kovalenten Modifikationen endogener Biomakromoleküle (DNA, Proteine). Die Schädigung der DNA durch Alkylierung wurde lange als Hauptursache für die S-Lost bedingte Toxizität betrachtet. Forschungsergebnisse der letzten Jahre belegen jedoch eindeutig, dass der molekulare Schädigungsmechanismus weitaus komplexer ist. Ungeachtet des betroffenen Organs existiert bis heute keine kausale Therapie, was primär auf die noch unvollständig aufgeklärte Pathophysiologie zurückzuführen ist.

Eine Lungenschädigung durch toxische Substanzen im Allgemeinen wurde bisher als Resultat einer unspezifischen Zellschädigung betrachtet. Mittlerweile konnte für einige toxische Substanzen gezeigt werden, dass diese mit Transmembrankanälen aus der Gruppe der Transient Receptor Potential (TRP) Kanäle interagieren und zu einer Kanalaktivierung führen. Insbesondere TRPA1 Kanäle konnten als zentraler Bestandteil der Perzeption von inhalativen Noxen (z. B. Tränengas, Isocyanate) und somit als pulmonaler, neuronaler Chemosensor identifiziert werden.

In eigenen Arbeiten konnte eine endogene Expression von TRPA1 Kanälen in A549-Alveolarepithelzellen nachgewiesen werden [1]. Eine Stimulation von A549 Zellen mit AITC (Allylisothiocyanat, spezifischer TRPA1 Aktivator) führte zu einem Calciumeinstrom und der Aktivierung von MAPK-Signalkaskaden. Diese Ergebnisse belegen eine zellbiologische Relevanz von TRPA1 Kanälen in Lungenepithelzellen. In humanen Lungengewebeschnitten konnte immunhistochemisch ebenfalls eine epitheliale, nicht-neuronale Expression von TRPA1 Kanälen gezeigt werden [1], deren biologische Funktion noch ungeklärt ist.

Nach Überexpression von humanen TRPA1 Kanälen in HEK293 Zellen (HEK293-TRPA1) konnten wir erstmalig zeigen, dass alkylierende Substanzen (CEES, monofunktionales S-Lost Analogon) zu einem TRPA1 vermittelten Anstieg des intrazellularen Calciums ([Ca2+]i) führten [2]. Der Einsatz des TRPA1-Kanalblockers AP18 verhinderte diese CEES induzierte Erhöhung des [Ca2+]i. Damit konnte ein CEES verursachter und TRPA1 vermittelter Ca2+ Einstrom belegt werden. Weiterhin zeigten sich HEK293-TRPA1 Zellen im direkten Vergleich mit HEK293-Wildtyp Zellen (HEK293-wt) sensitiver gegenüber der CEES vermittelten Zytotoxizität. AP18 konnte die Toxizität von CEES in HEK293-TRPA1 Zellen signifikant reduzieren.

Unsere Ergebnisse lassen epitheliale TRPA1-Kanäle in der Lunge als ein potentielles Target für eine spezifische Therapie S-Lost induzierter Lungenschäden erscheinen. In derzeitigen Experimenten untersuchen wir den TRPA1-Aktivierungsmechanismus durch alkylierende Verbindungen. Kovalente Modifikationen von Cysteinresten, durch S-Lost Hydrolyse und bei der Alkylierung freigesetzte Protonen sowie oxidativer Stress sind mögliche Mechanismen und Mediatoren einer TRPA1 Aktivierung. Parallel führen wir umfassende Untersuchungen von intrazellulären Signalkaskaden durch, um die zellbiologischen Effekte der Alkylantien-induzierten TRPA1 Aktivierung in Lungenepithelzellen zu entschlüsseln. Langfristiges Ziel unserer Forschung ist es, durch ein besseres Verständnis des S-Lost induzierten Lungenschadens, neue Therapieoptionen zu finden, um im Falle einer pulmonalen Exposition schwerwiegende Gesundheitsstörungen zu minimieren.

[1] Büch TR, Schäfer EA, Demmel MT, Boekhoff I, Thiermann H, Gudermann T, Steinritz D, Schmidt A. Functional expression of the transient receptor potential channel TRPA1, a sensor for toxic lung inhalants, in pulmonary epithelial cells. Chem Biol Interact. 2013;206(3):462-471.

[2] Stenger B, Zehfuß F, Mückter H, Schmidt A, Balszuweit F, Schäfer E, Büch T, Gudermann T, Thiermann H, Steinritz D. Activation of the chemosensing transient receptor potential channel A1 (TRPA1) by alkylating agents. Arch Toxicol. 2014; Epub ahead of print.

Zusammenfassung

Stellenangebote

Interessante Stellenangebote finden Sie unter folgendem Link: www.toxikologie.de/...

Siegfried G. Schäfer - Die Dosis macht das Gift

Diese Erkenntnis des Theophrastus Bombast von Hohenheim, besser bekannt unter dem Namen „Paracelsus“, führte im 16. Jahrhundert zu tiefgreifenden Veränderungen in der Medizin, da man seinerzeit auf den Einsatz von Naturstoffen – überwiegend auf pflanzlicher Basis – angewiesen war. Und bis heute lässt sich die Frage: „Welche Pflanze ist eine Heilpflanze und welche ist giftig?“ nicht immer leicht und eindeutig beantworten. Genau dort setzt Siegfried G. Schäfer, promovierter Pharmakologe und Toxikologe, mit diesem Buch an: Angereichert mit zahlreichen Anekdoten, nimmt er vom „Alpenveilchen“ bis zur „Zaunrübe“ 31 Pflanzen genau unter die Lupe, beschreibt sie mit allen Inhaltsstoffen und deren Wirkung und lässt die Leserschaft an vielfältigen historischen Beobachtungen teilhaben.

Weitere Informationen finden Sie unter: www.quelle-meyer.de/...

Karsten Strey - Die Welt der Gifte

Egal, ob in der Haut des südamerikanischen Pfeilgiftfrosches, in der Tabakpflanze oder gar im Kochsalz in der Küche: Überall sind Stoffe mit Giftpotential vorhanden. Wie vor fast 500 Jahren gilt immer noch, dass die Dosis das Gift macht.

Diese 3. aktualisierte Auflage der Welt der Gifte klärt die Frage, ob es den perfekten Mord gibt und führt einmal quer durch die gesamte Chemie. Dabei werden auch so unterschiedliche Sachen wie die Bekämpfung der Corona-Pandemie durch Virustatika, die Rolle des Kohlendioxids beim Klimawandel oder Aspekte der Astrotoxikologie behandelt. Anhand der aus den LD50-Werten logarithmisch abgeleiteten pLD-Werte und der Gifte-Skala werden verschiedenste Gifte in ihrer Gefährlichkeit leicht vergleichbar gemacht.

Weitere Informationen finden Sie unter: www.lehmanns.de/...

Kommentieren Sie die vorläufigen Ergebnisse von Priscus 2.0

Sie können die Ergebnisse der Delphi-Befragung einsehen: PIMs, nicht-PIMs und Wirkstoffe, die nicht eindeutig bewertet werden konnten. Bis zum 04.04.2021 steht Ihnen ein Kontaktformular für Rückmeldungen zur Verfügung.

Für weitere Informationen nutzen Sie bitte den folgenden Link: www.priscus2-0.de/...

GT AK Inhalationstoxikologie:

Fasern aus Einwegmasken weitgehend unbedenklich - Infektionsschutz überwiegt mögliche Risiken bei weitem.

www.zdf.de/...

100 Jahre DGPT

Broschüre zum 100 Jährigen Bestehen der DPGT

100Jahre-DGPT.pdf

DFG: Neues toxikologisches Graduiertenkolleg an der HHU

Wie antworten menschliche Stammzellen und Vorläuferzellen mit Stammzelleigenschaften auf Schäden durch chemische Stoffe, die Änderungen im genetischen Material auslösen? Diese Frage erforscht das Graduiertenkolleg (GRK) „Einfluss von Genotoxinen auf die Differenzierungseffizienz muriner und humaner Stamm- und Progenitorzellen sowie die Funktionalität von daraus abgeleiteten differenzierten Zelltypen".

Pressemitteilung

Graduiertenkollegs 2578

IfADo liefert wegweisende Einblicke in die Funktionsweise der Leber

Mitteilung zur Veröffetnlichung Vartak, N. et al.: Intravital dynamic and correlative imaging reveals diffusion-dominated canalicular and flow-augmented ductular bile flux. Hepatology 2020. doi: 10.1002/hep.31422.

PM_Leberfunktionen.pdf

Übersichtsstudie zu gesundheitlichen Risiken des Frackings

PM_Fracking.pdf

Poster der GT auf der SOT-Tagung 2020

Society of Toxicology 59th Annual Meeting and ToxExpo, March 15–19, 2020, at Anaheim Convention Center, Anaheim, California, United States of America.
Poster

Toxikologie - 4. völlig neu bearbeitete Auflage

Dieses Standardwerk gibt kompetent und umfassend Antworten auf die wichtigen toxikologischen Fragen unserer Zeit.

Die vorliegende Auflage wurde vollständig neu gestaltet und aktualisiert, einige Kapitel wurden komplett neu geschrieben.

Das Buch ist unentbehrlich für alle, die wissenschaftlich fundierte, objektive Antworten in allen Bereichen der Toxikologie und des Umwelt- und Verbraucherschutzes geben wollen. Es liefert eine breite wissenschaftliche Basis für den Berufsalltag in Klinik, Forschung, Wirtschaft und Politik sowie für die Aus- und Weiterbildung.

Weitere Informationen finden Sie unter: www.deutscher-apotheker-verlag.de

Neues Bulletin zur Arzneimittelsicherheit erschienen (Ausgabe 1/2020)

Informationen aus BfArM und PEI

Prävention und Management immunologischer Nebenwirkungen bei innovativen Therapieansätzen

im Rahmen des 4th German Pharm-Tox Summits in Stuttgart.

Zusammenfassung des Symposiums als PDF

Stellungnahme der Beratungskommission

Der aktuelle NO2-Grenzwert, im Zusammenhang mit Fahrverboten, ist wissenschaftlich plausibel.

Weitere Informationen finden Sie unter www.toxikologie.de/...

Positionspapier des Arbeitskreises zum Humanbiomonitoring


Humanbiomonitoring.pdf