Klaus Aktories

GT-Toxicology Preis 2014 für Klaus Aktories

Aufklärung der Wirkmechanismen Rho-modifizierender bakterieller Toxine

Bakterielle Proteintoxine sind entscheidende Pathogenitätsfaktoren bei Vergiftungen (z.B. Botulismus) und bei zahlreichen Infektionskrankheiten. In einigen Fällen sind die Toxine maßgeblich für den Verlauf der Krankheit. Es gilt dann sogar: ohne Toxine - keine Krankheit! Gute Beispiele hierfür sind Infektionen mit Clostridium difficile, die auftreten, wenn die natürliche Darmflora durch Antibiotika-Therapie zerstört wird und die Bakterien konkurrenzlos proliferieren. Die C. difficile-Toxine führen dann zur Diarrhoe oder in schwerwiegenden Fällen zu einer Pseudomembranösen Kolitis, die oftmals letal endet. Die molekulare Basis dieser pathophysiologischen Konsequenzen ist die Glucosylierung kleiner GTPasen der Rho-Familie. Rho-GTPasen sind molekulare Schalter, die in der GDP-gebundenen Form "aus" und nach GTP-Bindung "an"-geschaltet werden und dann Effektoren (z.B. Kinasen) sowie andere Signalmoleküle aktivieren. Ihre Rolle und Bedeutung als zelluläre Schalter erklärt, warum die Rho-Proteine Ziele zahlreicher bakterieller Toxine sind. Rho-Proteine werden u.a. durch Toxine glucosyliert, ADP-ribosyliert, AMPyliert, deamidiert und proteolytisch gespalten [1]. Kürzlich konnten wir zeigen, dass auch bakterielle Toxine, die von Photorhabdus-Arten gebildet und primär gegen Insekten gerichtet sind, bevorzugt Rho-Proteine angreifen. Zwei Gruppen von Toxinen sind hier bedeutsam das P. luminescens Tc-Toxin und PaTox von P. asymbiotica. Tc-Toxine bestehen aus den 3 Komponenten TcA, TcB und TcC, die in verschiedenen Isoformen vorkommen. TcC besitzt die biologische Aktivität des Toxins und modifiziert im Fall von TccC5 Rho-Proteine durch ADP-Ribosylierung an Gln61/63. Hierdurch wird die endogene GTP-Hydrolyse-Aktivität geblockt und die Rho-Proteine sind persistierend aktiv [2]. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, wie diese Toxine durch einen neuartigen Spritzen-ähnlichen Mechanismus, der von den Toxinkomponenten TcA, TcB und TcC gebildet wird, in die Zielzellen injiziert werden [3,4]. Patox von P. asymbiotica ist ein Einketten-Toxin von fast 3000 Aminosäuren, das am C-Terminus eine Glycosyltransferase-Domäne trägt. Das Toxin führt zur Modifikation von Rho-Proteinen durch Anheften von N-Acetylglucosamin (GlcNAc). Hierdurch wird die Rho-vermittelte Signalweiterleitung blockiert. Erstaunlich ist dabei die Modifikation eines Tyrosinrestes (Tyr32/34) der Rho-Proteine [5]. Die bislang bekannten zytosolischen GlcNAc-Transferasen sowie alle clostridialen glycosylierenden Toxine modifizieren allesamt Serin- oder Threonin-Reste. Die Kristallstrukturanalyse der Patox-Glycosyltransferase offenbarte Ähnlichkeit mit C. difficile Toxinen aber auch mit Glycogenin, das die Glycogensynthese mit einer Auto-Glucosylierung an einem Tyrosinrest beginnt.
Bakterielle Proteintoxine zeichnen sich durch eine extrem hohe Potenz und Spezifität aus. Ihre Analyse ist nicht nur für das Verstehen ihrer toxischen Wirkungen auf Zielorganismen von entscheidender Bedeutung, sondern ermöglicht darüber hinaus ihren Einsatz als pharmakologische Werkzeuge und potentielle Pharmaka, die gezielt in Zellfunktionen und Signalwege eingreifen.

[1] Aktories, K. (2011) Bacterial protein toxins that modify host regulatory GTPases. Nat Rev Microbiol 9: 487-498.

[2] Lang, A.E., Schmidt, G., Schlosser, A., Hey, T.D., Larrinua, I.M., Sheets, J.J., Mannherz, H.G., and Aktories, K. (2010) Photorhabdus luminescens toxins ADP-ribosylate actin and RhoA to force actin clustering. Science 327: 1139-1142.

[3] Gatsogiannis, C., Lang, A.E., Meusch, D., Pfaumann, V., Hofnagel, O., Benz, R., Aktories, K., and Raunser, S. (2013) A syringe-like injection mechanism in Photorhabdus luminescens toxins. Nature 495: 520-523.

[4] Meusch, D., Gatsogiannis, C., Efremov, R.G., Lang, A.E., Hofnagel, O., Vetter, I.R., Aktories, K., and Raunser, S. (2014) Mechanism of Tc toxin action revealed in molecular detail. Nature 508: 61-65.

[5] Jank, T., Bogdanovic, X., Wirth, C., Haaf, E., Spoerner, M., Bohmer, K.E., Steinemann, M., Orth, J.H., Kalbitzer, H.R., Warscheid, B., Hunte, C., and Aktories, K. (2013) A bacterial toxin catalyzing tyrosine glycosylation of Rho and deamidation of Gq and Gi proteins. Nat Struct Mol Biol 20: 1273-1280.

Zusammenfassung

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