Susannah Havermann

GT-Toxicology Preis (Vortrag) 2014 für Susannah Havermann

Modulation of stress resistance and related signalling in cell culture and Caenorhabditis elegans by baicalein derivatives

In der Traditionellen Chinesischen Medizin werden Extrakte aus Scutellaria baicalensis zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen eingesetzt. Ein Hauptbestandteil dieser Extrakte ist Baicalein, ein Flavonoid mit drei Hydroxy-Gruppen (Position 5, 6 und 7). Wir konnten bereits zeigen, dass Baicalein ein Aktivator des redox-sensitiven Nrf2/ARE-Signalweges in Hct116 humanen Kolonkarzinomzellen ist und auch SKN-1, das Homolog im Modellorganismus Caenorhabditis elegans beeinflusst [1]. Dieser Signalweg moduliert unter anderem die zelluläre Antwort auf Stressoren (z. B. Prooxidantien, Elektrophile) durch Regulation der Expression von antioxidativen und fremdstoffmetabolisierenden Enzymen. In C. elegans ist zudem ein Einfluss von SKN-1 auf den Alterungsprozess beschrieben. Wir haben vergleichende Untersuchungen mit methylierten Derivaten von Baicalein durchgeführt um die für die biologischen Wirkungen relevanten Strukturelemente zu identifizieren. Hierzu verwendeten wir Oroxylin A (Baicalein-6-O-methylether), Negletein (Baicalein-7-O-methylether) und Baicalein-5,6,7-O-trimethylether.
Baicalein, Oroxylin A und Negletein erwiesen sich als potente Antioxidantien im zellfreien System (TEAC-Assay), in Hct116-Zellen und C. elegans (DCF-Assays), während die Methylierung aller drei Hydroxy-Gruppen diese Fähigkeit blockiert. Eine Aktivierung des Nrf2-Signalweges in Hct116-Zellen konnte mittels Western Blot und eines Reportergen-Assays jedoch neben Baicalein lediglich für Negletein (ortho-ständigen Hydroxy-Gruppen an C5 und C6) festgestellt werden.
In C. elegans konnten wir mit Hilfe von transgenen SKN-1::GFP exprimierenden Nematoden zeigen, dass alleine Baicalein zu einer Translokation des alterungsassoziierten Nrf2-Homologs SKN-1 in die Zellkerne führt. Eine Verlängerung der Lebensspanne des Modellorganismus konnte hingegen für Baicalein und Negletein festgestellt werden. Untersuchungen mit einem DAF-16::GFP exprimierenden Stamm ergaben, dass Negletein die Translokation dieses Homologs der humanen FoxO-Transkriptionsfaktoren bewirkt. Ein Zusammenhang zwischen dieser DAF-16 Modulation und der Lebensverlängerung durch Negletein konnte in einer Lebensspannen-Analyse von DAF-16-mutanten C. elegans festgestellt werden.
Es konnte zusammenfassend gezeigt werden, dass Baicalein und sein 7-O-methyliertes Derivat Negletein Modulatoren stress-assoziierter Signalwege sind, wobei sich jedoch trotz ähnlicher chemischer Struktur die biologischen Ziele unterscheiden.

[1]Havermann, S., Rohrig, R., Chovolou, Y., Humpf, H.-U., Wätjen, W. (2013) Molecular Effects of Baicalein in Hct116 Cells and Caenorhabditis elegans: Activation of the Nrf2 Signalling Pathway and Prolongation of Lifespan, J Agric Food Chem., 2158-64.

Zusammenfassung

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