Katharina Ernst

Young Scientist Toxicology Merck Award 2017 für Katharina Ernst

Katharina Ernst, geboren 1986 in Warburg, hat ihr Diplom in Biologie 2011 an der Universität Ulm erhalten. Seit dem erfolgreichen Abschluss ihrer Doktorarbeit 2015 unter Anleitung von Prof. Dr. Holger Barth am Institut für Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsklinikums Ulm verfolgt Katharina Ernst ihre Forschungsarbeit als wissenschaftliche Mitarbeiterin weiterhin in der Arbeitsgruppe Barth. Sie ist Mitglied im Ulmer Sonderforschungsbereich 1149 „Gefahrenantwort, Störfaktoren und regeneratives Potential nach akutem Trauma“, in der deutschen Gesellschaft für Toxikologie sowie deren Arbeitskreis „biogene Toxine“ und nimmt am Weiterbildungsprogramm „Fachtoxikologe/in DGPT“ teil. Ihre Forschungsarbeit wird unterstützt durch die Startförderung „Bausteinprojekt 3.2“ der medizinischen Fakultät der Universität Ulm.

Der mit 2500 Euro dotierte Young Scientist Merck Award wird von der Firma Merck gestiftet und jährlich von der Deutschen Gesellschaft für Toxikologie an Nachwuchswissenschaftler für herausragende Arbeiten im Bereich der toxikologischen Forschung vergeben. Dr. Ernst erhielt diesen Preis während der Jahrestagung der DGPT 2017 in Heidelberg für ihre neuen Ergebnisse zur Rolle von Wirtszellchaperonen und Faltungshelferenzymen bei der Aufnahme ADP-ribosylierender Bakterientoxine in das Zytosol von Säugetierzellen.

Bakterielle ADP-ribosylierende Toxine (ADP-RTs) vom AB-Typ verursachen schwerwiegende Krankheiten wie Diphtherie, Keuchhusten oder Clostridium (C.) difficile-assoziierte Darmerkrankungen (z.B. Pseudomembranöse Colitis). Die Bindungs-/Translokationsdomäne (B-Domäne) dieser AB-Toxine ermöglicht dabei die Rezeptor-vermittelte Endozytose des Toxins und anschließend durch Bildung einer Pore in die Endosomenmembran den Transport der entfalteten Enzymdomäne (A-Domäne) in das Zytosol der Zielzelle. Im Zytosol überträgt die A-Domäne einen ADP-Riboserest aus dem Co-Substrat NAD+ kovalent auf ein spezifisches Substratmolekül. Dies führt zu Veränderungen bzw. Beeinträchtigungen zellulärer Funktionen und löst somit die entsprechenden klinischen Symptome aus.

Der Fokus der Forschung in der Ulmer Arbeitsgruppe von Professor Holger Barth liegt auf den clostridialen binären Enterotoxinen, die globuläres Aktin ADP-ribosylieren. Dies führt zu einer vollständigen Depolymerisierung des filamentösen Aktins und somit zur Zerstörung des Aktinzytoskeletts. Diese Enterotoxine, zu denen auch das CDT-Toxin von C. difficile gehört, entfalten ihre zytotoxische Wirkung im Darm und führen so zum Verlust der Barrierefunktion. Die gestörte Darmbarriere wiederum ermöglicht eine erleichterte Besiedlung durch die Toxin-produzierenden Bakterien und somit zu Infektionen mit zum Teil schwerem klinischen Verlauf (Gerding et al., 2014). Die Aufnahme der A-Domäne in das Zytosol der Zielzelle stellt hierbei einen entscheidenden Schritt dar. In den letzten Jahren konnte die Arbeitsgruppe zeigen, dass die erfolgreiche Aufnahme der A-Domäne in das Zytosol nicht nur von der B-Domäne abhängt, sondern zudem die Aktivität der Wirtszellchaperone Hsp70 und Hsp90, sowie Proteinfaltungshelferenyzme aus der Familie der Peptidyl-prolyl cis/trans Isomerasen (PPIasen) benötigt werden (Barth and Ernst, 2016). Durch in vitro Methoden wie Dotblot-Analyse, Co-Präzipitationen und isothermale Titrationskalorimetrie konnte die Interaktion zwischen Wirtszellfaktoren und bakteriellen A-Domänen charakterisiert und dabei Hsp90, Hsp70, sowie Isoformen der PPIase-Familien der Cyclophiline (Cyps) und FK506-Bindeproteine (FKBPs) als neue direkte Interaktionspartner ADP-ribosylierender Toxine identifizieren werden (Barth and Ernst, 2016; Ernst et al., 2015, 2016; Kaiser et al., 2012). Diese Interaktion konnte zudem erstmals in lebenden Zellen durch den Fluoreszenz-basierten Proximity Ligation Assay (PLA) gezeigt werden (Ernst et al., in Revision). Wird die Aktivität von Hsp90, Hsp70, Cyps oder FKBPs durch spezifische pharmakologische Inhibitoren in kultivierten Zellen gehemmt, zeigt sich eine deutliche Hemmung der Intoxikation durch ADP-RTs (Barth and Ernst, 2016).

Die neuesten Ergebnisse von Katharina Ernst zeigen, dass eine Hemmung der Hsp70-Aktivität nicht nur kultivierte Zellen sondern auch aus Stammzellen induzierte humane Darmorganoide, sogenannte Miniguts, vor einer Vergiftung mit dem CDT-Toxin schützen (Ernst et al., in Revision). Diese Miniguts weisen typische Merkmale eines menschlichen Darmgewebes wie Krypten-ähnliche Strukturen auf und stellen daher ein interessantes Modell für die Untersuchung von Enterotoxinen dar. Des Weiteren deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Beteiligung von Hsp90/Hsp70/PPIasen ein gemeinsames Merkmal ADP-ribosylierender Toxine darstellt, zu denen weitere humanmedizinisch relevante Toxine wie z.B. das Bordetella pertussis Toxin (Auslöser des Keuchhustens) oder das Diphtherietoxin gehören (Lang et al., 2014; Schuster et al., 2017; Ernst et al. in Revision). Die zukünftige Forschung wird sich dem zugrunde liegenden Mechanismus der Interaktion zwischen Wirtszellfaktoren und den A-Domänen ADP-ribosylierender Toxine widmen, um z.B. herauszufinden, ob die Wirtszellfaktoren an der Rückfaltung der A-Domänen in ihre aktive Konformation beteiligt sind. Einen weiteren wichtigen Aspekt der Arbeit wird die Untersuchung pharmakologischer Inhibitoren der Chaperon/PPIase-Aktivität im humanen Minigut-Modell darstellen. Eine besondere Rolle spielen hier neuartige, verbesserte Inhibitorderivate wie z.B. das Cyclosporin-Derivat VK112, das im Gegensatz zur Ausgangssubstanz keinen immunsuppressiven Effekt zeigt, was einen entscheidenden Vorteil bei der Therapie einer Infektion mit Toxin-produzierenden Bakterien darstellt (Ernst et al., 2015). Ergebnisse dieser Forschungsarbeit sollen zu einem besseren Verständnis des Aufnahmemechanismus ADP-ribosylierender Toxine beitragen und zudem Ansätze zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien gegen Krankheiten wie Diphtherie, Keuchhusten, Cholera und schwerwiegende enterotoxische Krankheiten liefern.

Barth, H., and Ernst, K. (2016). Chaperones and ADP-Ribosylating Bacterial Toxins. In Microbial Toxins, P. Gopalakrishnakone, B. Stiles, A. Alape-Girón, J.D. Dubreuil, and M. Mandal, eds. (Springer Netherlands), pp. 1–22.

Ernst, K., Schmid, J., Beck, M., Hägele, M., Hohwieler, M., Hauff, P., Ückert, A.-K., Fauler, M., Jank, T., Aktories, K., et al. (in Revision). Hsp70 is required for the trans-membrane transport of bacterial ADP-ribosylating toxins into the cytosol of mammalian cells. Sci. Rep.

Ernst, K., Langer, S., Kaiser, E., Osseforth, C., Michaelis, J., Popoff, M.R., Schwan, C., Aktories, K., Kahlert, V., Malesevic, M., et al. (2015). Cyclophilin-facilitated membrane translocation as pharmacological target to prevent intoxication of mammalian cells by binary clostridial actin ADP-ribosylated toxins. J. Mol. Biol. 427, 1224–1238.

Ernst, K., Liebscher, M., Mathea, S., Granzhan, A., Schmid, J., Popoff, M.R., Ihmels, H., Barth, H., and Schiene-Fischer, C. (2016). A novel Hsp70 inhibitor prevents cell intoxication with the actin ADP-ribosylating Clostridium perfringens iota toxin. Sci. Rep. 6, 20301.

Gerding, D.N., Johnson, S., Rupnik, M., and Aktories, K. (2014). Clostridium difficile binary toxin CDT: mechanism, epidemiology, and potential clinical importance. Gut Microbes 5, 15–27.

Kaiser, E., Böhm, N., Ernst, K., Langer, S., Schwan, C., Aktories, K., Popoff, M., Fischer, G., and Barth, H. (2012). FK506-binding protein 51 interacts with Clostridium botulinum C2 toxin and FK506 inhibits membrane translocation of the toxin in mammalian cells. Cell. Microbiol. 14, 1193–1205.

Lang, A.E., Ernst, K., Lee, H., Papatheodorou, P., Schwan, C., Barth, H., and Aktories, K. (2014). The chaperone Hsp90 and PPIases of the cyclophilin and FKBP families facilitate membrane translocation of Photorhabdus luminescens ADP-ribosyltransferases. Cell. Microbiol. 16, 490–503.

Schuster, M., Schnell, L., Feigl, P., Birkhofer, C., Mohr, K., Roeder, M., Carle, S., Langer, S., Tippel, F., Buchner, J., et al. (2017). The Hsp90 machinery facilitates the transport of diphtheria toxin into human cells. Sci. Rep., im Druck.

Zusammenfassung

Lebenslauf

Stellenangebote

Interessante Stellenangebote finden Sie unter folgendem Link: www.toxikologie.de/...

Siegfried G. Schäfer - Die Dosis macht das Gift

Diese Erkenntnis des Theophrastus Bombast von Hohenheim, besser bekannt unter dem Namen „Paracelsus“, führte im 16. Jahrhundert zu tiefgreifenden Veränderungen in der Medizin, da man seinerzeit auf den Einsatz von Naturstoffen – überwiegend auf pflanzlicher Basis – angewiesen war. Und bis heute lässt sich die Frage: „Welche Pflanze ist eine Heilpflanze und welche ist giftig?“ nicht immer leicht und eindeutig beantworten. Genau dort setzt Siegfried G. Schäfer, promovierter Pharmakologe und Toxikologe, mit diesem Buch an: Angereichert mit zahlreichen Anekdoten, nimmt er vom „Alpenveilchen“ bis zur „Zaunrübe“ 31 Pflanzen genau unter die Lupe, beschreibt sie mit allen Inhaltsstoffen und deren Wirkung und lässt die Leserschaft an vielfältigen historischen Beobachtungen teilhaben.

Weitere Informationen finden Sie unter: www.quelle-meyer.de/...

Karsten Strey - Die Welt der Gifte

Egal, ob in der Haut des südamerikanischen Pfeilgiftfrosches, in der Tabakpflanze oder gar im Kochsalz in der Küche: Überall sind Stoffe mit Giftpotential vorhanden. Wie vor fast 500 Jahren gilt immer noch, dass die Dosis das Gift macht.

Diese 3. aktualisierte Auflage der Welt der Gifte klärt die Frage, ob es den perfekten Mord gibt und führt einmal quer durch die gesamte Chemie. Dabei werden auch so unterschiedliche Sachen wie die Bekämpfung der Corona-Pandemie durch Virustatika, die Rolle des Kohlendioxids beim Klimawandel oder Aspekte der Astrotoxikologie behandelt. Anhand der aus den LD50-Werten logarithmisch abgeleiteten pLD-Werte und der Gifte-Skala werden verschiedenste Gifte in ihrer Gefährlichkeit leicht vergleichbar gemacht.

Weitere Informationen finden Sie unter: www.lehmanns.de/...

Kommentieren Sie die vorläufigen Ergebnisse von Priscus 2.0

Sie können die Ergebnisse der Delphi-Befragung einsehen: PIMs, nicht-PIMs und Wirkstoffe, die nicht eindeutig bewertet werden konnten. Bis zum 04.04.2021 steht Ihnen ein Kontaktformular für Rückmeldungen zur Verfügung.

Für weitere Informationen nutzen Sie bitte den folgenden Link: www.priscus2-0.de/...

GT AK Inhalationstoxikologie:

Fasern aus Einwegmasken weitgehend unbedenklich - Infektionsschutz überwiegt mögliche Risiken bei weitem.

www.zdf.de/...

100 Jahre DGPT

Broschüre zum 100 Jährigen Bestehen der DPGT

100Jahre-DGPT.pdf

DFG: Neues toxikologisches Graduiertenkolleg an der HHU

Wie antworten menschliche Stammzellen und Vorläuferzellen mit Stammzelleigenschaften auf Schäden durch chemische Stoffe, die Änderungen im genetischen Material auslösen? Diese Frage erforscht das Graduiertenkolleg (GRK) „Einfluss von Genotoxinen auf die Differenzierungseffizienz muriner und humaner Stamm- und Progenitorzellen sowie die Funktionalität von daraus abgeleiteten differenzierten Zelltypen".

Pressemitteilung

Graduiertenkollegs 2578

IfADo liefert wegweisende Einblicke in die Funktionsweise der Leber

Mitteilung zur Veröffetnlichung Vartak, N. et al.: Intravital dynamic and correlative imaging reveals diffusion-dominated canalicular and flow-augmented ductular bile flux. Hepatology 2020. doi: 10.1002/hep.31422.

PM_Leberfunktionen.pdf

Übersichtsstudie zu gesundheitlichen Risiken des Frackings

PM_Fracking.pdf

Poster der GT auf der SOT-Tagung 2020

Society of Toxicology 59th Annual Meeting and ToxExpo, March 15–19, 2020, at Anaheim Convention Center, Anaheim, California, United States of America.
Poster

Toxikologie - 4. völlig neu bearbeitete Auflage

Dieses Standardwerk gibt kompetent und umfassend Antworten auf die wichtigen toxikologischen Fragen unserer Zeit.

Die vorliegende Auflage wurde vollständig neu gestaltet und aktualisiert, einige Kapitel wurden komplett neu geschrieben.

Das Buch ist unentbehrlich für alle, die wissenschaftlich fundierte, objektive Antworten in allen Bereichen der Toxikologie und des Umwelt- und Verbraucherschutzes geben wollen. Es liefert eine breite wissenschaftliche Basis für den Berufsalltag in Klinik, Forschung, Wirtschaft und Politik sowie für die Aus- und Weiterbildung.

Weitere Informationen finden Sie unter: www.deutscher-apotheker-verlag.de

Neues Bulletin zur Arzneimittelsicherheit erschienen (Ausgabe 1/2020)

Informationen aus BfArM und PEI

Prävention und Management immunologischer Nebenwirkungen bei innovativen Therapieansätzen

im Rahmen des 4th German Pharm-Tox Summits in Stuttgart.

Zusammenfassung des Symposiums als PDF

Stellungnahme der Beratungskommission

Der aktuelle NO2-Grenzwert, im Zusammenhang mit Fahrverboten, ist wissenschaftlich plausibel.

Weitere Informationen finden Sie unter www.toxikologie.de/...

Positionspapier des Arbeitskreises zum Humanbiomonitoring


Humanbiomonitoring.pdf