Nina Seiwert

GT-Posterpreis 2018 für Nina Seiwert

AKT2 unterdrückt die durch DNA-Doppelstrangbrüche ausgelöste zytoprotektive Autophagie in kolorektalen Karzinomzellen

DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) sind kritische DNA-Läsionen, die die Genomstabilität und das Zellüberleben gefährden. DSBs können direkt durch ionisierende Strahlung (IR) und radiomimetische Agenzien, wie das cytolethal distending toxin (CDT), verursacht werden. Dieses bakterielle Genotoxin besitzt eine einzigartige DNase-I-ähnliche Endonukleaseaktivität. In dieser Arbeit untersuchten wir die Bedeutung von DBSs bei der Auslösung von Autophagie, einem zellulären Prozess, welcher an Zellhomöostase, Genomschutz und Krebsentstehung beteiligt ist. Weiterhin wurden die regulatorischen Mechanismen der DSB-induzierten Autophagie in kolorektalen Karzinomzellen analysiert, wobei die ATM-p53-vermittelte DNA-Schadensantwort und die AKT-abhängige Signalüber-tragung im Fokus standen. Wir konnten zunächst zeigen, dass die Behandlung mit CDT oder IR die Level des Autophagiemarkers LC3B-II erhöht. Damit einhergehend wurde eine verstärkte Bildung von Autophagosomen und der Abbau des Autophagiesubstrats p62 beobachtet. Sowohl CDT als auch IR unterdrückten die mTOR-abhängige Signalübertragung und stimulierten den autophagischen Flux. Durch Verwendung einer DNase-I-defekten CDT-Mutante, welche weder DSBs noch Autophagie auslöst, wurde demonstriert, dass DSBs den initialen Trigger der Autophagie darstellen. Die genetische Ausschaltung von p53 und die Hemmung des ATM-Signalwegs beeinträchtigten beide den autophagische Flux, was sich in einer LC3B-II Akkumulation und reduzierten Bildung autophagischer Vesikel widerspiegelte. Die Blockierung des DSB-induzierten apoptotischen Zelltods mit dem pan-Caspase Inhibitor z-VAD führte zur Stimulierung der Autophagie. Übereinstimmend hierzu bewirkte die pharmakologische Autophagie-Hemmung erhöhte Zelltodraten, wobei eine Herunterregulierung von ATG5 durch siRNA keine Auswirkung auf den DSB-induzierten Zelltod hatte. Interessanterweise bewirkten sowohl CDT als auch IR eine Aktivierung von AKT, wodurch die DSB-getriggerte Autophagie unabhängig vom zellulären DNA-PK-Status unterdrückt wurde. Weitere Knockdown- und Inhibitor-Experimente lieferten den Beweis, dass die negative Autophagie-Regulation größtenteils auf die AKT2-Untereinheit zurückzuführen ist. Schließlich wurde nachgewiesen, dass die Steigerung der CDT-induzierten Autophagie durch AKT-Inhibition in einer geringeren Apoptoserate und erhöhten Zellviabilität resultiert. Zusammenfassend zeigen unsere Befunde, dass DSBs in einer ATM- und p53-abhängigen Weise Autophagie als zellulären Überlebensweg auslöst, welche durch das AKT2-Signaling supprimiert wird.

Zusammenfassung

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Siegfried G. Schäfer - Die Dosis macht das Gift

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Kommentieren Sie die vorläufigen Ergebnisse von Priscus 2.0

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GT AK Inhalationstoxikologie:

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100 Jahre DGPT

Broschüre zum 100 Jährigen Bestehen der DPGT

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DFG: Neues toxikologisches Graduiertenkolleg an der HHU

Wie antworten menschliche Stammzellen und Vorläuferzellen mit Stammzelleigenschaften auf Schäden durch chemische Stoffe, die Änderungen im genetischen Material auslösen? Diese Frage erforscht das Graduiertenkolleg (GRK) „Einfluss von Genotoxinen auf die Differenzierungseffizienz muriner und humaner Stamm- und Progenitorzellen sowie die Funktionalität von daraus abgeleiteten differenzierten Zelltypen".

Pressemitteilung

Graduiertenkollegs 2578

IfADo liefert wegweisende Einblicke in die Funktionsweise der Leber

Mitteilung zur Veröffetnlichung Vartak, N. et al.: Intravital dynamic and correlative imaging reveals diffusion-dominated canalicular and flow-augmented ductular bile flux. Hepatology 2020. doi: 10.1002/hep.31422.

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Übersichtsstudie zu gesundheitlichen Risiken des Frackings

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Poster der GT auf der SOT-Tagung 2020

Society of Toxicology 59th Annual Meeting and ToxExpo, March 15–19, 2020, at Anaheim Convention Center, Anaheim, California, United States of America.
Poster

Toxikologie - 4. völlig neu bearbeitete Auflage

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Die vorliegende Auflage wurde vollständig neu gestaltet und aktualisiert, einige Kapitel wurden komplett neu geschrieben.

Das Buch ist unentbehrlich für alle, die wissenschaftlich fundierte, objektive Antworten in allen Bereichen der Toxikologie und des Umwelt- und Verbraucherschutzes geben wollen. Es liefert eine breite wissenschaftliche Basis für den Berufsalltag in Klinik, Forschung, Wirtschaft und Politik sowie für die Aus- und Weiterbildung.

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Neues Bulletin zur Arzneimittelsicherheit erschienen (Ausgabe 1/2020)

Informationen aus BfArM und PEI

Prävention und Management immunologischer Nebenwirkungen bei innovativen Therapieansätzen

im Rahmen des 4th German Pharm-Tox Summits in Stuttgart.

Zusammenfassung des Symposiums als PDF

Stellungnahme der Beratungskommission

Der aktuelle NO2-Grenzwert, im Zusammenhang mit Fahrverboten, ist wissenschaftlich plausibel.

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Positionspapier des Arbeitskreises zum Humanbiomonitoring


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