Nina Seiwert

GT-Posterpreis 2018 für Nina Seiwert

AKT2 unterdrückt die durch DNA-Doppelstrangbrüche ausgelöste zytoprotektive Autophagie in kolorektalen Karzinomzellen

DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) sind kritische DNA-Läsionen, die die Genomstabilität und das Zellüberleben gefährden. DSBs können direkt durch ionisierende Strahlung (IR) und radiomimetische Agenzien, wie das cytolethal distending toxin (CDT), verursacht werden. Dieses bakterielle Genotoxin besitzt eine einzigartige DNase-I-ähnliche Endonukleaseaktivität. In dieser Arbeit untersuchten wir die Bedeutung von DBSs bei der Auslösung von Autophagie, einem zellulären Prozess, welcher an Zellhomöostase, Genomschutz und Krebsentstehung beteiligt ist. Weiterhin wurden die regulatorischen Mechanismen der DSB-induzierten Autophagie in kolorektalen Karzinomzellen analysiert, wobei die ATM-p53-vermittelte DNA-Schadensantwort und die AKT-abhängige Signalüber-tragung im Fokus standen. Wir konnten zunächst zeigen, dass die Behandlung mit CDT oder IR die Level des Autophagiemarkers LC3B-II erhöht. Damit einhergehend wurde eine verstärkte Bildung von Autophagosomen und der Abbau des Autophagiesubstrats p62 beobachtet. Sowohl CDT als auch IR unterdrückten die mTOR-abhängige Signalübertragung und stimulierten den autophagischen Flux. Durch Verwendung einer DNase-I-defekten CDT-Mutante, welche weder DSBs noch Autophagie auslöst, wurde demonstriert, dass DSBs den initialen Trigger der Autophagie darstellen. Die genetische Ausschaltung von p53 und die Hemmung des ATM-Signalwegs beeinträchtigten beide den autophagische Flux, was sich in einer LC3B-II Akkumulation und reduzierten Bildung autophagischer Vesikel widerspiegelte. Die Blockierung des DSB-induzierten apoptotischen Zelltods mit dem pan-Caspase Inhibitor z-VAD führte zur Stimulierung der Autophagie. Übereinstimmend hierzu bewirkte die pharmakologische Autophagie-Hemmung erhöhte Zelltodraten, wobei eine Herunterregulierung von ATG5 durch siRNA keine Auswirkung auf den DSB-induzierten Zelltod hatte. Interessanterweise bewirkten sowohl CDT als auch IR eine Aktivierung von AKT, wodurch die DSB-getriggerte Autophagie unabhängig vom zellulären DNA-PK-Status unterdrückt wurde. Weitere Knockdown- und Inhibitor-Experimente lieferten den Beweis, dass die negative Autophagie-Regulation größtenteils auf die AKT2-Untereinheit zurückzuführen ist. Schließlich wurde nachgewiesen, dass die Steigerung der CDT-induzierten Autophagie durch AKT-Inhibition in einer geringeren Apoptoserate und erhöhten Zellviabilität resultiert. Zusammenfassend zeigen unsere Befunde, dass DSBs in einer ATM- und p53-abhängigen Weise Autophagie als zellulären Überlebensweg auslöst, welche durch das AKT2-Signaling supprimiert wird.

Zusammenfassung

Lebenslauf

Stellenangebote

Interessante Stellenangebote finden Sie unter folgendem Link: www.toxikologie.de/...

Bericht zum 15. International Congress of Toxicology, Honolulu

Vom 15.-18.7.2019 fand der 15. International Congress of Toxicology (ICTXV) der International Union of Toxicology (IUTOX) in Honolulu, USA statt. Ein thematischer Schwerpunkt des diesjährigen Kongresses war der Austausch über internationale Aktivitäten bei der Setzung von Standards für die toxikologische Bewertung von Lebensmittelzusatzstoffen und -Verunreinigungen sowie Nanomaterialien.

Weitere Informationen erhalten Sie in dem verlinkten PDF-Dokument.

Toxikologie - 4. völlig neu bearbeitete Auflage

Dieses Standardwerk gibt kompetent und umfassend Antworten auf die wichtigen toxikologischen Fragen unserer Zeit.

Die vorliegende Auflage wurde vollständig neu gestaltet und aktualisiert, einige Kapitel wurden komplett neu geschrieben.

Das Buch ist unentbehrlich für alle, die wissenschaftlich fundierte, objektive Antworten in allen Bereichen der Toxikologie und des Umwelt- und Verbraucherschutzes geben wollen. Es liefert eine breite wissenschaftliche Basis für den Berufsalltag in Klinik, Forschung, Wirtschaft und Politik sowie für die Aus- und Weiterbildung.

Weitere Informationen finden Sie unter: www.deutscher-apotheker-verlag.de

BMBF-Bekanntmachung

Richtlinie zur Förderinitiative „InnoSysTox-Moving – Innovative Systemtoxikologie als Alternative zum Tierversuch – Hin zur Anwendung“, Bundesanzeiger vom 25.04.2019

Weitere Informationen finden Sie unter: www.bmbf.de/...

Neues Bulletin zur Arzneimittelsicherheit erschienen (Ausgabe 1/2019)

Informationen aus BfArM und PEI

Prävention und Management immunologischer Nebenwirkungen bei innovativen Therapieansätzen

im Rahmen des 4th German Pharm-Tox Summits in Stuttgart.

Zusammenfassung des Symposiums als PDF

Stellungnahme der Beratungskommission

Der aktuelle NO2-Grenzwert, im Zusammenhang mit Fahrverboten, ist wissenschaftlich plausibel.

Weitere Informationen finden Sie unter www.toxikologie.de/...

Poster der GT auf der SOT-Tagung 2019

Society of Toxicology 58th Annual Meeting and ToxExpo, March 10–14, 2018, in Baltimore
Poster

DFG bewilligt Sonderforschungsbereich zum Thema DNA-Reparatur und Genomstabilität

Weitere Informationen können Sie der PDF-Datei entnehmen.

Positionspapier des Arbeitskreises zum Humanbiomonitoring


Humanbiomonitoring.pdf