GT-Preis (Vortrag) 2021 für Alina Göpfert

Establishment of an in vitro Transgenic Rodent assay for the detection of potential mutagens

Mutagenicity is a critical endpoint in the hazard assessment of industrial chemicals, biocides and pesticides. The induction of gene mutation by test substances can be assessed in vivo by the transgenic rodent (TGR) assay which has been adopted by the OECD (test guideline no. 488). This assay uses the bacterial lacZ gene as a reporter gene to easily and reliably detect mutations. Multiple copies of this gene are integrated in the mouse chromosome.

There is currently no corresponding OECD method in vitro. We adapted an in vitro mutagenicity assay described by Cox et al. (2019) based on the protocol used for the in vivo TGR assay (OECD 488). In this in vitro version, "in vitro TGR assay", primary hepatocytes (PHs) isolated from transgenic mice (MutaMouse) instead of the living animal are treated with the test substance. Due to the similarity of the in vivo and the corresponding in vitro assay, this approach is aimed to predict the in vivo outcome better than other in vitro genotoxicity assays.

MutaMouse PHs were treated for six hours with N-ethyl-N-nitrosourea, Benzo[a]pyrene, Ethyl methanesulfonate, Mitomycin C and Azathioprine. To assess the mutagenic potential, isolated DNA from treated cultures were packaged in λ phages. Mutations of the lacZ gene were quantified by infection of E. coli C lacZ-galE- cultures and co-treatment with Phenyl-β-D-galactopyranoside (P-Gal). LacZ mutant frequency (MF) was evaluated by referring the number of phages containing lacZ mutations (selective conditions (with P-Gal)) to the total number of phages (non-selective conditions (w/o P-Gal)).

All tested mutagens showed an increase in lacZ MF ranging from 4- to 13-fold compared to vehicle control; the increase of the MF was concentration-dependent.

In conclusion, the in vitro TGR assay was able to detect the mutagenic potential of direct-acting and pro-mutagens with a performance qualitatively similar to the in vivo TGR assay. Further assessments using more test substances including moderate and weak mutagens are still required to corroborate the above data.

Cox et al. (2019). Environ. Mol. Mutagen., 60(4), 348. doi.org/10.1002/em.22277

OECD (2020). Test Guideline No. 488, DOI: doi.org/10.1787/9789264203907-en

Zusammenfassung

A. Göpfert1, D. M. Schuster1, C. Rülker1, N. Honarvar1, C. Gomes1, B. van Ravenzwaay1, R. Landsiedel1
1BASF SE, Experimental Toxicology and Ecology, Ludwigshafen am Rhein, Germany

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